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Descargar gratis Sin consolidar MEDLINE PubMed aplicación para su teléfono inteligente o tableta. Disponible para iPhone, iPad, iPod touch y Android: Disponible para Mac y Windows de sobremesa y portátiles: El transporte de sangre a cerebro de la amantadina, un antagonista débil N-metil-D-aspartato (NMDA), se ha demostrado previamente para participar en el sistema de transporte sensibles al fármaco catiónico través de la barrera sangre-cerebro de ratón (BBB). El objetivo del presente estudio fue caracterizar el sistema de transporte por medio de afluencia tanto una técnica de perfusión en el cerebro de ratón in situ e in vitro utilizando células endoteliales de rata inmortalizada capilares cerebrales (GPNT). La tasa de captación inicial dependiente de la concentración observada de [(3) H] amantadina sugirió la implicación de un mecanismo de transporte mediado por portador. La captación normal al pH fisiológico 7,4 se redujo en un 72,9% en perfundido ácido, mientras que se aumentó en 35,3% en perfundido alcalina. Estos resultados sugieren que el transporte dependiente del pH se regula mediante la utilización de un gradiente de protones dirigida en sentido opuesto como una fuerza impulsora. Además, la [(3) H] captación amantadina fue moderadamente inhibido por los análogos de adamantano estructurales (rimantadina y memantina) y otros catiónicos-drogas (pirilamina, clonidina, nicotina, etc.), pero no por sustratos o inhibidores del pozo transportadores de cationes orgánicos: caracterizada (tetraetilamonio, L-carnitina y colina). Se observó un patrón de inhibición similar entre los estudios in vivo y los experimentos in vitro. Estos resultados indican que el transporte afluencia de amantadina través de la BBB implica una antiporter catión orgánico de protones acoplados. (198/250 palabras) Este artículo está protegido por derechos de autor. Todos los derechos reservados. Una serie de 1,6-bis [(benciloxi) metil] se sintetizaron derivados de uracilo se combinan las características estructurales tanto de éter de difenilo y tipos de piridona de NNRTIs. Se encontraron los compuestos de interés para inhibir el VIH-1 de la transcriptasa inversa en micro y submicromolares niveles de concentraciones y exhibieron anti-HIV-1 actividad en cultivo de células MT-4, lo que demuestra perfil de resistencia similar a la primera generación NNRTIs. Los compuestos sintetizados mostraron también actividad profunda contra virus de la gripe A (H1N1) en cultivo de células MDCK sin citotoxicidad detectable. El compuesto principal de este ensayo apareció para superar la rimantadina, amantadina, ribavirina y carboxilato de oseltamivir en la actividad. El mecanismo de acción de 1,6-bis [(benciloxi) metil] uracilos contra virus de la gripe está actualmente bajo investigación. derivados de adamantano, como la amantadina y rimantadina, se han reportado para bloquear el dominio transmembrana (TM) de la proteína M2 del virus de influenza A (A / M2), pero su uso clínico ha sido interrumpido debido a la resistencia evolucionado en los seres humanos. Aunque los experimentos y simulaciones han facilitado suficiente información sobre la interacción de unión de la amantadina o rimantadina a la proteína M2, hasta ahora han sido poco aplicado métodos para predecir las afinidades de unión de toda una serie de inhibidores M2. Tales métodos podrían ayudar en el desarrollo de inhibidores potentes novedosos que vencer una resistencia / M2. Aquí mostramos que los cálculos de energía libre alquímicas de la unión del ligando utilizando el método (BAR) Relación de aceptación Bennett son valiosos para determinar la potencia de unión relativa de los inhibidores de A / M2 del tipo aminoadamantano cubriendo un rango afinidad de unión de solamente 2 kcal mol-1. Sus afinidades de unión medidas por calorimetría de titulación isotérmica (ITC) contra el tetrámero A / M2TM de la cepa Udorn en su forma cerrada a pH 8 se utilizaron como sondas experimentales. Las constantes de unión de enantiómeros rimantadina contra M2TMUdorn se midieron por primera vez y se encontró que ser iguales. Dos series de cálculos de energía libre alquímicos se realizaron utilizando 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC) y los lípidos de 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DMPC) para imitar el entorno de la membrana. Una correlación razonable se encontró para DPPC que mejoró significativamente el uso de DMPC, que se asemeja más estrechamente los lípidos DPC utilizados en los experimentos ITC. Esto demuestra que la unión cálculos de energía libre por el enfoque de BAR se puede utilizar para predecir las afinidades de unión relativa de los derivados de aminoadamantano hacia M2TM con buena precisión. virus de la gripe tiene dos módulos estructurales principales, una envoltura lipídica externa y un ribonucleocapsid interna que contiene el ARN genómico en la forma del complejo de ribonucleoproteína (RNP), ambos de los cuales están vinculados entre sí por la proteína de la matriz M1. Aquí estudiamos M1-RNP cohesión dentro virus expuesto a pH ácido in vitro. El efecto de la acidificación era dependiente de la escisión de la HA glicoproteína de superficie. pH ácido causó una pérdida de intravirion RNP-M1 cohesión y activa la actividad de la polimerasa RNP en virus con HA escindido (HA1 / 2), pero no en el virus no escindido (HA0). El acidificada virus in vitro HA1 / 2 pierde rápidamente infectividad mientras que la HA0 una mantuvo infectividad, después de la activación por la tripsina, lo que sugiere que la activación prematura y la liberación de la RNP es perjudicial para la infectividad viral. La rimantadina, un inhibidor del canal iónico M2, se encontró que para proteger el interior HA1 / virus 2 contra la desintegración ácida, lo que confirma que la translocación de protones M2-dependiente es esencial para la liberación intravirion RNP y lo que sugiere que el canal iónico M2 sólo se activa en viriones con escindido HA. tratamiento ácido de ambos HA0 y virus de la gripe HA1 / 2 induce la formación de protuberancia Spikeless ampolla-como de 25 nm de diámetro en la superficie del virión, aunque sólo el virus HA1 / 2 era permeable a los protones y permitió la liberación RNP. Es probable que esta ampolla se corresponde con el enfoque enriquecido-M2 y empobrecido-M1 derivados de pellizcando del virus durante la realización de gemación. Cooperativamente, los datos sugieren que el virus de la gripe tiene una estructura asimétrica donde la organización mediada M1 de la RNP en el interior del virión es un requisito previo para la entrada infecciosas en la célula diana. El propósito del experimento fue evaluar el efecto anestésico local de rimantadina en anestesia espinal. La rimantadina en una manera dependiente de la dosis fue construido después de la inyección intratecal de las ratas con cuatro dosis diferentes. La potencia y duración de la rimantadina se compararon con la de la lidocaína anestésica local en la producción de motor espinal, nociceptivo, y bloqueos propioceptivos. Hemos demostrado que la rimantadina intratecal dependiente de la dosis produce motoras espinales, nociceptivo y bloqueos propioceptivo. Sobre la base de dosis efectiva 50% (ED50), las filas de las potencias del motor de inducción de la columna vertebral, nociceptivo y bloqueos propioceptivas fue lidocaine0.001). Nuestros datos preclínicos mostraron que la rimantadina, con una acción más sensorial-selectiva sobre el bloque motor, fue menos potente que la lidocaína. Rimantadina produce mayor duración en la anestesia espinal en comparación con lidocaína. Se desarrolló un método para la determinación de la amantadina y la rimantadina residual en huevos y pollos por espectrometría de masas en tandem con cromatografía en fase sólida de dispersión de extracción ultra-líquida de alta resolución. muestras de huevos de pollo y se extrajeron con amoniaco agua-acetonitrilo (, v / v 2:98). La solución de extracción se secó a 1 ml en atmósfera de nitrógeno, y después se purificó por el método de extracción en fase sólida de dispersión con C18 y NH2 sorbentes. Después de la purificación, la solución de extracción se filtró a través de un filtro. Los compuestos diana se analizaron mediante de ultra líquida de alto rendimiento de cromatografía de espectrometría de masas tándem (UHPLC-MS / MS) en una columna ZORBAX C18 usando una mezcla de solución de acetato de amonio / L 1 mmol (que contiene 0,1% (v / v) de ácido fórmico) y metanol como fases móviles con elución en gradiente. El espectrómetro de masas fue operado en el modo de vigilancia de reacciones múltiples (MRM) en modo positivo. Los buenos linealidades se obtuvieron para la amantadina y rimantadina en un intervalo de concentración de 0,15 a 10,0 mg / L. Los límites de detección para amantadina y rimantadina eran 0,05 mg / kg, y los límites de cuantificación fueron 0.20 g / kg. Las recuperaciones de amantadina y rimantadina en huevos y pollos en tres niveles de pinchos (0,2, 1,0 y 2,0 mg / kg) era de 89% -108% con las desviaciones estándar relativas del 5,0% -8,6%. Los resultados demostraron que el método es adecuado para la determinación de la amantadina y rimantadina en huevos y pollos. La Sociedad Internacional para la gripe y otras enfermedades por virus respiratorios (isirv) celebró su 4ª Conferencia Grupo antiviral de la Universidad de Texas, los días 2-4 de junio de 2015. Con la aparición de resistencia a los fármacos actualmente con licencia para el tratamiento y profilaxis de los virus de influenza, principalmente la neuraminidasa oseltamivir fosfato inhibidor (Tamiflu) y el M2 inhibidores de amantadina y rimantadina, y la falta de intervenciones efectivas contra otros virus respiratorios, el programa de 3 días centrada en el descubrimiento y desarrollo de inhibidores de varios objetivos de virus y los factores clave de la célula huésped que participan en la replicación del virus o la mediación de la respuesta inflamatoria. objetivos de virus incluyen la hemaglutinina de la gripe, neuraminidasa y proteínas M2, y tanto los virus respiratorio y de la gripe polimerasas y nucleoproteínas sincitiales. También se examinaron las terapias para los rinovirus y coronavirus del SARS y MERS. Con el desarrollo emergente de anticuerpos monoclonales como agentes terapéuticos, también se abordaron las implicaciones potenciales de mejora dependiente de anticuerpos de la enfermedad. Los temas cubiertos todos los aspectos de la biología estructural y molecular de los estudios preclínicos y clínicos. La importancia de los criterios de valoración del ensayo y temas regulatorios adecuados clínica también se discutieron desde las perspectivas de la industria y el gobierno. Este resumen de la reunión proporciona una visión general, no sólo para los participantes de la conferencia, sino también para aquellos interesados ​​en la situación actual de antivirales para virus respiratorios. clorhidrato de rimantadina (clorhidrato de α-metil-1-adamantano-methalamine) es un compuesto quiral que ejerce una actividad antiviral contra el virus de influenza A mediante la inhibición de la conductancia de protones del canal iónico M2. En complejo con M2, rimantadina siempre se ha caracterizado como una mezcla racémica. Aquí, se presenta la nueva síntesis enantioselectiva de deuterio marcado con (R) - y (S) - rimantadine y la caracterización de sus interacciones proteína-ligando mediante RMN de estado sólido. cambios de desplazamiento químico isotrópico apoyan fuertemente la unión diferencial de los enantiómeros al canal de protones. Posición restringido simulaciones satisfacer restricciones de distancia a partir de (13) C - (2) H-eco de rotación de doble resonancia espectáculo NMR marcadas diferencias en el patrón de enlace de hidrógeno de los dos enantiómeros en el sitio de unión. En conjunto, estos resultados sugieren una compleja serie de interacciones entre - rimantadine (R) y el canal de protones M2, que conduce a una mayor estabilidad de este enantiómero de la droga en el poro del canal. El desarrollo de nuevos fármacos anti-influenza es de gran importancia debido a la capacidad de los virus de la gripe entre especies barreras para la vez en cuando y para mutar rápidamente. Una clase de agentes anti-influenza, aminoadamantanos, incluidos los fármacos amantadina y rimantadina ahora ampliamente abandonado debido a la resistencia a virus, se unen a y bloquear el poro del dominio transmembrana del canal de protones M2 (M2TM) de la gripe A. A continuación, presentamos uno de los estudios todavía raras que interpreta perfiles termodinámicos de calorimetría de titulación isotérmica (ITC) experimentos en función de las contribuciones individuales de energía a la unión, calculado por el disolvente implícita / implícitos mecánica molecular de la membrana de Poisson-Boltzmann superficie computacionalmente barato enfoque (MM-PBSA) , para los compuestos que se unen a aminoadamantano M2TM de la cepa aviar "Weybridge". Para todos los ocho pares de compuestos de aminoadamantano considerados, la tendencia de las energías predichas relativos de unión libres y sus componentes individuales, las energías y los cambios en la entropía configuracional de unión eficaces, está de acuerdo con las medidas experimentales (ΔΔG, ΔΔH, TΔΔS) en 88, 88, y 50% de los casos. Además, la información cedida por el enfoque MM-PBSA acerca de los determinantes de unión va más allá de la disponible en cantidades de componentes (? H, Delta S) a partir de las mediciones del ITC. Se demuestra cómo se puede hacer uso de dicha información para enlazar los perfiles termodinámicos del ITC con causas estructurales en el lado ligando y, en última instancia, para guiar la toma de decisiones en la optimización de plomo de manera prospectiva, lo que resulta en un derivado de aminoadamantano con la mejora de la afinidad de unión contra M2TMWeybridge. Aparición de resistencia a los antivirales entre los virus de la gripe aviar H5N1 es el principal reto en la lucha contra la influenza pandémica. Matriz 2 (M2) inhibidores (amantadina y rimantadina) y los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir) son las dos clases de agentes antivirales que son específicamente activos contra los virus de la gripe y se utilizan para el tratamiento y la profilaxis de infecciones de gripe. La amantadina se dirige al canal iónico M2 de influenza A virus e interrumpe el ciclo de vida del virus a través del bloqueo de la entrada de iones de hidrógeno. Esto evita uncoating del virus en células huésped infectadas que impide la liberación de ribonucleoproteína requeridos para la transcripción y la replicación del virión en el núcleo. El presente estudio se llevó a cabo para examinar el estado de la resistencia a la amantadina en los virus H5N1 aislados de la India y estudiar su capacidad replicativa. Los resultados del estudio revelaron resistencia a la amantadina en el ensayo antiviral entre los cuatro virus H5N1, de los cuales dos virus tenido Serina 31 asparagina (AGT-AAT es decir, S31N) mutación y dos tenían 27 Valina Alanina (es decir V27A GTT-GCT) mutación. Los cuatro virus resistentes no sólo mostraron diferencias significativas en la concentración efectiva 50% (EC50) valores de hidrocloruro de amantadina de la de los virus susceptibles (P 0.05). La resistencia a la amantadina también pudo demostrarse en un simple análisis de HA después de la replicación de los virus en las células MDCK en presencia de amantadina. El estudio identifica la correlación entre ensayo y la presencia de marcadores moleculares establecidas de resistencia antiviral in vitro, la retención de la capacidad de replicación en presencia de clorhidrato de amantadina por los virus resistentes y la aparición de mutaciones resistentes contra la amantadina entre los virus de la gripe aviar (H5N1) sin la presión selectiva de drogas.