Granisetrón 37

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granisetrón Resumen Sinopsis Granisetrón (BRL 43694) es un muy selectivo antagonista del receptor 5-HT3 que posee actividad antiemética significativa, probablemente mediada a través del antagonismo de 5-HT3 en las vías aferentes vagales abdominales y posiblemente en o cerca de la zona de quimiorreceptores. Los ensayos clínicos en pacientes con cáncer demuestran que, en comparación con placebo, granisetrón reduce significativamente la incidencia de náuseas y vómitos durante 24 horas después de la administración de dosis altas de cisplatino. En grandes ensayos comparativos, el 70% de los pacientes que recibieron granisetrón antes de la quimioterapia con cisplatino u otro experimentó una inhibición completa de vómitos con poco o nada de náuseas durante 24 horas después de la administración de antineoplásicos; Estos resultados fueron similares a los obtenidos con la metoclopramida de alta dosis más dexametasona, y superior a una combinación de clorpromazina más dexametasona, o proclorperazina más dexametasona o metilprednisolona monoterapia. El evento adverso más frecuentemente notificado asociada con la administración de granisetrón es dolor de cabeza que se produce en aproximadamente el 10-15% de los pacientes, mientras que el estreñimiento, somnolencia, diarrea y menores cambios transitorios en la presión sanguínea se han reportado con menos frecuencia. efectos extrapiramidales, que puede ocurrir con la metoclopramida en dosis elevadas y puede ser un factor limitante en su uso, no se han observado con la administración de granisetrón. Por lo tanto, granisetrón es un agente eficaz, bien tolerado y fácil de administrar para la profilaxis de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia del cáncer que parece estar desprovisto de efectos secundarios extrapiramidales asociados con metoclopramida. Como miembro de una nueva clase de fármacos, los antagonistas selectivos del receptor 5-HT 3, granisetrón proporciona el oncólogo médico con una nueva terapia antiemética, potencialmente más aceptable. Propiedades farmacodinámicas El granisetrón es un antagonista potente y selectivo de 5-HT 3 receptores en el periférico, así como del sistema nervioso central. Inhibe diversos efectos en los tejidos animales aislados inducidos por la serotonina incluyendo las contracciones del íleon de cobaya y taquicardia de corazón de conejo. Además, los bloques de granisetrón los efectos despolarizantes de serotonina en el nervio vago de conejo, que son mediados por la 5-HT3. Los estudios de unión no muestran ninguna interacción significativa con otros receptores. 3 receptores 5-HT también se han identificado en el área postrema (la zona de activación de los quimiorreceptores de la emesis), el núcleo del tracto solitario y en mayores concentraciones en el tronco cerebral, el término principal para las fibras aferentes vagales. Granisetrón tiene 4000 a 40 000 veces mayor afinidad for5-HT 3 receptores en el cerebro de rata y cobaya que para otros receptores estudiados incluyendo 5-HT 1. 5-HT 2. dopamina D 2. H1 de la histamina. receptores de las benzodiazepinas y opiáceos. estudios antiemético en el hurón mostraron que la administración parenteral u oral de granisetrón redujo la incidencia de, o completamente impedido, emesis inducida por radiación o fármacos citotóxicos, incluyendo cisplatino. En los seres humanos y los animales que ya están experimentando citotóxica inducida por vómitos, granisetrón abolido por completo y rápidamente emesis. En el hurón, la emesis se detuvo dentro de 15 a 60 segundos de la administración parenteral granisetrón. Estos estímulos citotóxicos causan daño celular, lo que puede precipitar la liberación de serotonina por las células enterocromafines de la mucosa intestinal, la activación de las neuronas aferentes vagales y posiblemente esplácnicos, que provocará la respuesta vómitos. Granisetrón probablemente previene las náuseas y los vómitos evocada por fármacos antineoplásicos y la radiación por antagonizar los efectos de la serotonina en 5-HT 3 receptores en las fibras aferentes abdominales que irrigan el intestino delgado superior y, posiblemente, en el núcleo del tracto solitario o el área postrema. Propiedades farmacocinéticas Después de la administración intravenosa rápida de granisetrón 20 o 40 mg / kg a voluntarios sanos, la media de las concentraciones plasmáticas máximas fueron de 13,7 y 42,8 mg / l, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas máximas y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentar aproximadamente en proporción a la dosis, mientras que la vida media, el volumen de los valores de distribución y de aclaramiento permanece esencialmente sin cambios, lo que indica una cinética lineal en un amplio intervalo de dosis (10 a 300 mg / kg). El volumen de distribución de granisetrón es 2,2 a 3,3 L / kg en pacientes con cáncer. La media de la vida media plasmática es mayor en pacientes con cáncer (de 10 a 12 horas) que en los voluntarios sanos (3,1 a 5,9 horas). Por otra parte, los valores de aclaramiento corporal total son más bajos y los valores de AUC son más altos en los pacientes con cáncer, y en conjunto, estos resultados pueden reflejar diferencias en la eliminación del fármaco debido a los procesos subyacentes de la enfermedad, el aumento de la edad de los pacientes con cáncer en relación con voluntarios sanos u otros factores. Eliminación de granisetrón es principalmente por mecanismos no renales, con sólo el 8-15% del compuesto original recuperada en la orina. uso terapéutico La mayoría de los ensayos clínicos incluyeron la administración intravenosa de granisetrón a pacientes con cáncer, a 5 minutos antes de una variedad de regímenes quimioterapéuticos, y han evaluado su eficacia antiemética durante el siguiente período de 24 horas, continuando con la evaluación durante los próximos 6 días. Los estudios de búsqueda de dosis no mostraron diferencias significativas en la respuesta antiemética de los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia a dosis intravenosa única de granisetrón 40 mg / kg y 160 mg / kg (con 1 o 2 dosis suplementarias de 40 microgramos / kg autorizados para los síntomas de ruptura). Emesis fue completamente inhibida, sin o con náuseas leves en el 57 al 81% de los pacientes en estos estudios. El granisetrón fue significativamente superior al placebo en la prevención de la emesis provocada por el cisplatino, y era muy eficaz como un agente de intervención, aboliendo rápidamente emesis en la mayoría de pacientes que no responden al placebo. El granisetrón fue al menos tan eficaz en las 24 horas iniciales después de la quimioterapia como una combinación de metoclopramida de alta dosis más dexametasona con o sin difenhidramina, y fue superior a la clorpromazina más dexametasona, o proclorperazina más dexametasona o metilprednisolona monoterapia. En los estudios comparativos más grandes, granisetrón completamente impedido la emesis en el 70% de los pacientes de cáncer para las 24 horas después de recibir quimioterapia. La eficacia antiemética de granisetrón más de 7 días después de la quimioterapia es equivalente a la combinación de metoclopramida a dosis altas de dexametasona, o clorpromazina más dexametasona, o alizaprida más dexametasona. En un ensayo no comparativo, el 56% de los pacientes que recibieron granisetrón no experimentó vómitos o náuseas durante las primeras 24 horas después de la irradiación corporal total, y sólo el 19% de los pacientes informó de la emesis en los próximos 6 días. tolerabilidad Granisetrón fue generalmente bien tolerado en los ensayos clínicos. El evento adverso más frecuente observado con la administración de granisetrón fue dolor de cabeza, que se produjo en aproximadamente el 10-15% de los pacientes. Otros eventos adversos reportados con menor frecuencia incluyen estreñimiento, somnolencia y diarrea. También se observaron cambios transitorios en la presión arterial que se resolvió sin tratamiento en todos los casos y, en general se considera clínicamente insignificante. efectos extrapiramidales, que ocurren en hasta un 5% de los pacientes que recibieron metoclopramida en dosis elevadas, no se experimentaron con la administración de granisetrón en ningún estudio. Dosificación y administración Poca o ninguna diferencia en la eficacia y la tolerabilidad antiemético se observó en los ensayos clínicos que comparan dosis bajas (40 mg / kg) con dosis altas (160 mg / kg). En la mayoría de los estudios, las dosis intravenosa única de 40 a 160 g / kg se administraron 5 minutos antes de la quimioterapia, y se permitió hasta 2 dosis suplementarias de 40 mg / kg durante los primeros 24 horas para los síntomas de avance. El granisetrón fue generalmente diluido en solución salina normal y se administra por vía intravenosa durante 2 a 30 minutos. El fabricante ha simplificado el régimen de dosificación de una dosis intravenosa de 3 mg fijo estándar en infusión durante 5 minutos. Varias secciones del manuscrito revisado por: M. S. Aapro. Clinique de Genolier, Centro de pluridisciplinaire Cancerologie, Genolier, Suiza; P. R. Andrews. Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de St George Hospital de la Universidad de Londres, Londres, Inglaterra; N. M. Barnes. Departamento de Farmacología de la Universidad de la Escuela de Medicina de Birmingham, Birmingham, Inglaterra; C. Erlichman. Instituto del Cáncer de Ontario, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canadá; C. I. Falkson. Departamento de Oncología Médica, Universidad de Pretoria, Pretoria, Sudáfrica; H. C. Falkson. Departamento de Oncología Médica, Universidad de Pretoria, Pretoria, Sudáfrica; REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES. Joss. Departamento de Oncología, Medizinische Klinik, Kantonsspital Luzern, Lucerna, Suiza; T. Machida. Departamento de Urología de la Facultad de Medicina, Tokio, Japón Universidad Jikei; M. Marty. Servicio d'Oncologie Medicale, Centre des Maladies du Sein, Hospital Saint Louis, París, Francia; S. J. Peroutka. Departamentos de Neurología y Farmacología de la Universidad de Stanford Medical Center, Stanford, California, EE. UU. .; M. Soukop. Oncología Médica, Royal Infirmary, Glasgow, Escocia; P. L. Triozzi. División de Hematología y Oncología, Universidad del Estado de Ohio, Columbus, Ohio, EE. UU.. referencias Addelman M, Erlichman C, Fine S, Warr D, Murray C. Fase 1 / II de prueba de granisetrón: a novel antagonista de 5-hidroxitriptamina para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia. Journal of Clinical Oncology 8: 337-341, 1990 PubMed Allen A, Asgill CC, Pierce DM, JW ascendente, Zussman BD. Farmacocinética de dosis intravenosas ascendente de granisetrón, un novedoso antagonista de los receptores 5-HT3. British Journal of Clinical Pharmacology 29: 619P-620P, 1990 RS Alphin, Proakis AG, Leonard CA, Smith WL, Dannenburg WN, et al. El antagonismo de la emesis inducida por cisplatino por metoclopramida y dazopride través de la mejora de la motilidad gástrica. 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