Crixivan 80

+

CRIXIVAN (indinavir sulfato) CÁPSULAS | CRIXIVAN Nota: Si bien nos esforzamos por mantener nuestros archivos actualizados no se debe confiar en estos datos es preciso sin antes consultar a un profesional. Haga clic aquí para leer nuestro descargo de responsabilidad médica completa. CRIXIVAN (sulfato de indinavir) es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Cápsulas CRIXIVAN se formulan como una sal de sulfato y están disponibles para la administración oral en dosis de 100, 200, y 400 mg de indinavir (correspondientes a 125, 250, y 500 mg de sulfato de indinavir, respectivamente). Cada cápsula también contiene los ingredientes inactivos lactosa anhidra y estearato de magnesio. La cubierta de la cápsula tiene los siguientes ingredientes inactivos y colorantes: gelatina, dióxido de titanio, dióxido de silicio y lauril sulfato de sodio. El nombre químico de sulfato de indinavir es [1(1S,2R),5(S)]-2,3,5-trideoxy-N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-1-yl)-5-[2-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]-4-(3-pyridinylmethyl)-1-piperazinyl]-2-(phenylmethyl)-D-erythro-pentonamide sulfato (1: 1) de sal. sulfato de Indinavir tiene la siguiente fórmula estructural: sulfato de indinavir es de color blanco a blanquecino, polvo higroscópico, cristalino con la fórmula molecular CHNO• HSO y un peso molecular de 711,88. Es muy soluble en agua y en metanol. VIH-1 proteasa es una enzima necesaria para la escisión proteolítica de los precursores de poliproteína viral en las proteínas funcionales individuales encontradas en VIH-1 infeccioso. Indinavir se une al sitio activo de la proteasa e inhibe la actividad de la enzima. Esta inhibición evita la escisión de las poliproteínas virales resultantes en la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas. La actividad in vitro de indinavir se evaluó en líneas de células de origen linfoide y monocítica y en linfocitos de sangre periférica. VIH-1 variantes usadas para infectar los diferentes tipos de células incluyen variantes adaptadas en el laboratorio, los aislados clínicos primarios y aislamientos clínicos resistentes a análogos de nucleósidos e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH-1. El IC (95% concentración inhibitoria) de indinavir en estos sistemas de ensayo estaba en el intervalo de 25 a 100 nM. En estudios de combinación de fármacos con los análogos de zidovudina y didanosina nucleósido, indinavir mostró actividad sinérgica en cultivo celular. La relación entre la sensibilidad in vitro de VIH-1 a indinavir y la inhibición del VIH-1 de replicación en los seres humanos no se ha establecido. Los aislados de VIH-1 con susceptibilidad reducida a la droga se han recuperado de algunos pacientes tratados con indinavir. La resistencia viral se correlaciona con la acumulación de mutaciones que resultó en la expresión de las sustituciones de aminoácidos en la proteasa viral. once posiciones de residuos de aminoácidos, (L10l / V / R, K20l / M / R, L24l, M46L / L, l54A / V, L63P, l64V, A71T / V, V82A / F / T, l84V, y L90M), a que sustituciones están asociados con la resistencia, han sido identificados. La resistencia fue mediada por la co-expresión de múltiples y variables sustituciones en estas posiciones. No hay una única sustitución fue necesario ni suficiente para la resistencia medible (в ‰ aumento Ґ4 veces en IC). En general, los niveles más altos de resistencia se asociaron con la co-expresión de un mayor número de sustituciones, aunque sus efectos individuales variaron y no son aditivos. sustituciones Al menos 3 aminoácidos deben estar presentes para la resistencia fenotípica a indinavir para alcanzar niveles medibles. Además, se observaron mutaciones en el p7 / p1 y sitios de escisión gag p1 / p6 en algunos VIH-1 resistentes aislados de indinavir. En susceptibilidades fenotípicas in vitro al indinavir se determinaron durante 38 aislamientos virales de 13 pacientes que experimentaron rebotes virológicos durante la monoterapia con indinavir. El pretratamiento aislados de cinco pacientes mostraron valores de CI indinavir de 50-100 nM. En o después de viral RNA rebote (después de 12-76 semanas de tratamiento), los valores de IC variaron de 25 a> 3000 nM, y los virus llevan de 2 a 10 mutaciones en el gen de la proteasa con relación a la línea de base. Diversos grados de VIH-1 resistencia cruzada se han observado entre indinavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH-1. En estudios con ritonavir, saquinavir, amprenavir y, en la medida y el espectro de resistencia cruzada variado con los patrones de mutaciones específicas observadas. En general, el grado de resistencia cruzada aumentó con la acumulación de sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia. Dentro de un panel de 29 cepas virales de los pacientes tratados con indinavir, que exhibió medible (в ‰ Ґ4 veces) la resistencia fenotípica a indinavir, todos eran resistentes a ritonavir. Del VIH-1 resistentes aislados indinavir, el 63% mostró resistencia a saquinavir y 81% a amprenavir. Indinavir se absorbe rápidamente en el estado de ayuno con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima (T) de 0,8 В ± 0,3 horas (media В ± pm DE) (n = 11). Un aumento mayor que proporcional a la dosis en las concentraciones plasmáticas de indinavir se observó por encima del rango de dosis de 200-1000 mg. En un régimen de dosificación de 800 mg cada 8 horas, el área de estado estacionario bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) fue 30.691 В ± 11.407 nM•hour (n = 16), la concentración plasmática máxima (C) fue de 12.617 В ± 4037 nM (n = 16), y la concentración plasmática de ocho horas después de la dosis (valle) fue 251 ± 178 nM  (n = 16). La administración de indinavir con una comida alta en calorías, grasa y proteína (784 kcal, 48,6 g de grasa, 31,3 g de proteína) resultó en un В ± 8% de reducción del 77% en el AUC y un В ± reducción del 84% al 7% en C ( n = 10). La administración con comidas más ligeras (por ejemplo, una comida de pan tostado con mermelada, zumo de manzana y café con leche descremada y azúcar o una comida de copos de maíz, leche descremada y azúcar) dio como resultado poco o ningún cambio en el AUC, C o concentración mínima. Indinavir fue de aproximadamente 60% a las proteínas plasmáticas humanas en un rango de concentración de 81 nM a 16.300 nM. Después de una dosis de 400 mg de C-indinavir, 83 В ± 1% (n = 4) y 19 В ± 3% (n = 6) de la radiactividad total se recuperó en heces y orina, respectivamente; radiactividad debido al fármaco original en heces y orina fue del 19,1% y 9,4%, respectivamente. Siete metabolitos han sido identificados, un conjugado glucurónido y seis metabolitos oxidativos. Los estudios in vitro indican que el citocromo P-450 3A4 (CYP3A4) es la principal enzima responsable de la formación de los metabolitos oxidativos. Menos del 20% de indinavir se excreta sin cambios en la orina. Mean excreción urinaria de fármaco inalterado fue 10,4 ± 4,9%  (n = 10) y 12,0 ± 4,9%  (n = 10) después de una dosis única de 700 mg y 1000 mg, respectivamente. Indinavir se eliminó rápidamente con una vida media de 1,8 В ± 0,4 horas (n = 10). acumulación significativa no se observó después de múltiples dosis a 800 mg cada 8 horas. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática y la evidencia clínica de la cirrosis tenía evidencia de disminución del metabolismo de indinavir resulta en aproximadamente un 60% mayor AUC media después de una sola dosis de 400 mg (n = 12). La vida media de indinavir aumentó a 2,8 В ± 0,5 horas. farmacocinética de indinavir no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Dosis y vía de administración, insuficiencia hepática). La farmacocinética de indinavir no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal. El efecto del sexo sobre la farmacocinética de indinavir fue evaluada en 10 mujeres VIH seropositivos que recibieron CRIXIVAN 800 mg cada 8 horas con zidovudina 200В mg cada 8 horas y lamivudina 150 mg dos veces al día durante una semana. Los parámetros farmacocinéticos de indinavir en estas mujeres se compararon con los varones seropositivos para el VIH (agruparon los datos históricos del control). Las diferencias en la exposición indinavir, las concentraciones máximas y las concentraciones mínimas entre machos y hembras se muestran en la Tabla 1 a continuación: La importancia clínica de estas diferencias de género en la farmacocinética de indinavir no se conoce. % de cambio en el parámetro PK para las mujeres con respecto a varones Farmacocinética de indinavir parecen ser comparables en los caucásicos y afroamericanos en base a estudios farmacocinéticos, 42 de los caucásicos (26 VIH-positivo) y 16 negros (4) VIH-positivo. El régimen de dosificación óptimo para el uso de indinavir en pacientes pediátricos no ha sido establecida. En los pacientes infectados por VIH-pediátricos (4-15 años), un régimen de dosificación de cápsulas, indinavir 500 mg / m cada 8 horas, producido AUC de 38.742 В ± 24.098 nM•hour (n = 34), C de 17.181 В ± 9809 nM (n = 34), y las concentraciones mínimas de 134 В ± 91 nM (n = 28). Los perfiles farmacocinéticos de indinavir en pacientes pediátricos no fueron comparables a los perfiles previamente observados en adultos infectados por el VIH que recibieron la dosis recomendada de 800 mg cada 8 horas. Los valores de AUC y C fueron ligeramente superiores y las concentraciones mínimas fueron considerablemente inferiores en los pacientes pediátricos. Aproximadamente el 50% de los pacientes pediátricos presentaron valores valle por debajo de 100 nM; mientras que, aproximadamente el 10% de los pacientes adultos tenía niveles valle debajo de 100 nM. La relación entre los valores de cilindro-específicas y la inhibición de la replicación del VIH no se ha establecido. El régimen de dosificación óptimo para el uso de indinavir en pacientes embarazadas no ha sido establecida. Un régimen de dosis de 800 mg cada 8 horas (con zidovudina 200 mg cada 8 horas y lamivudina 150 mg dos veces al día) se ha estudiado en 16 pacientes infectados por el VIH embarazadas en 14 a 28 semanas de gestación al momento del reclutamiento (estudio PACTG 358). Las medias semanas Aucat plasma indinavir 30-32 de la gestación (n = 11) fue nM•hr 9231, que es del 74% (IC del 95%: 50%, 86%) inferior a la observada 6 semanas después del parto. Seis de estos 11 (55%) pacientes tenían concentraciones plasmáticas medias de indinavir 8 horas después de la dosis (C) por debajo del umbral del análisis de la cuantificación fiable. La farmacocinética de indinavir en estos 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fueron generalmente similares a los observados en pacientes no embarazadas en otro estudio (ver PRECAUCIONES, Embarazo). (Ver también contraindicaciones, advertencias, precauciones, Interacciones de Fármacos) Indinavir es un inhibidor de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450. La coadministración de CRIXIVAN y fármacos metabolizados principalmente por el CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la otra droga, lo que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (véase Contraindicaciones y Advertencias). Basándose en los datos in vitro en microsomas hepáticos humanos, indinavir no inhibe el CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 y CYP2B6. Sin embargo, indinavir puede ser un inhibidor del CYP2D6. Indinavir es metabolizada por el CYP3A4. Se esperaría que los fármacos que inducen la actividad de CYP3A4 para aumentar el aclaramiento de indinavir, lo que resulta reduce su concentración plasmática de indinavir. La coadministración de CRIXIVAN y otros fármacos que inhiben CYP3A4 puede disminuir el aclaramiento de indinavir y puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir. Se llevaron a cabo estudios de interacción farmacológica con CRIXIVAN y otras drogas probable que se coadministra y algunos medicamentos comúnmente utilizados como sondas para interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la coadministración de CRIXIVAN en el AUC, C y C se resumen en la Tabla 2 (efecto de otros fármacos sobre indinavir) y en la Tabla 3 (efecto de indinavir en otras drogas). Para obtener información con respecto a las recomendaciones clínicas, véase la Tabla 9 en precauciones. La delavirdina: delavirdina inhibe el metabolismo de indinavir tal que la coadministración de 400 mg o 600 mg de indinavir tres veces al día con delavirdina 400 mg tres veces al día altera indinavir AUC, C y C (véase la Tabla 2). Indinavir no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de delavirdina (ver Dosis y vía de administración, la terapia concomitante, delavirdina), basado en una comparación con los datos históricos delavirdina farmacocinéticos. Metadona: La administración de indinavir (800 mg cada 8 horas) con metadona (20 mg a 60 mg al día) durante una semana en sujetos de mantenimiento con metadona dio lugar a ningún cambio en el AUC de metadona. Sobre la base de una comparación con los datos históricos, hubo poco o ningún cambio en indinavir AUC. Ritonavir: En comparación con los datos históricos en los pacientes que recibieron indinavir 800 mg cada 8 horas solo, la coadministración dos veces al día a voluntarios de indinavir 800 mg y ritonavir con comida para dos semanas resultó en un aumento de 2,7 veces de AUC indinavir, un 1,6 veces aumento de indinavir C y un aumento de 11 veces en indinavir C para una dosis de ritonavir 100 mg y un aumento de 3,6 veces de la AUC indinavir, un aumento de 1,8 veces en indinavir C, y un aumento de 24 veces en indinavir C para una dosis de ritonavir 200 mg. En el mismo estudio, la coadministración dos veces al día de indinavir (800 mg) y ritonavir (100 o 200 mg) produjo el AUC de ritonavir en comparación con las mismas dosis de ritonavir solos (véase la Tabla 3). Sildenafil: Los resultados de un estudio publicado en hombres infectados con VIH (n = 6) indicó que la administración conjunta de indinavir (800 mg cada 8 horas crónicos) con una dosis única de 25 mg de sildenafil resultó en un aumento del 11% en el AUC media de indinavir y un aumento del 48% en la concentración media de pico indinavir (C) en comparación con 800 mg cada 8 horas solamente. Media de sildenafilo AUC aumentó un 340% tras la coadministración de sildenafilo e indinavir en comparación con los datos históricos tras la administración de sildenafilo solo (véase Contraindicaciones, advertencias, interacciones y la farmacovigilancia, Interacciones con otros medicamentos). Vardenafil: indinavir (800 mg cada 8 horas) se administra con una dosis única de 10 mg de vardenafilo produjo un aumento de 16 veces en el AUC de vardenafilo, un aumento de 7 veces en vardenafil C, y un aumento de 2 veces en media vardenafilo la vida (véase Advertencias: Interacciones medicamentosas y Precauciones: Interacciones medicamentosas). Tabla 2: Interacciones con Medicamentos: Los parámetros farmacocinéticos de indinavir en la Presencia del Coadministrado Drogas (Ver PRECAUCIONES, Alteraciones de la Tabla 9 recomendados en la dosis o régimen) Dosis del fármaco coadministrado (mg) La dosis de CRIXIVAN (mg)